Toxin für Legionellenwachstum identifiziert
Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Sagar Bhogaraju und Ivan Dikic von der Goethe-Universität Frankfurt entdeckte, dass das Gift SidJ in Legionellen eine einzigartige Modifikation menschlicher Proteine erzwingt und Legionellen hilft, in menschlichen Zellen zu wachsen. SidJ entführt das menschliche Protein Calmodulin zu seinem eigenen Vorteil in einem der klassischen Beispiele für pathogene Bakterien, die die menschliche molekulare Maschinerie ausnutzen und gegen uns wenden. Dies macht SidJ zu einem idealen Ziel zur Eindämmung der Legionelleninfektion. Die Ergebnisse wurden in Nature veröffentlicht.
Die Kryo-EM-Struktur des SidJ/CaM-Komplexes. SidJ ist in Cyan dargestellt, Calmodulin in Pink.
EMBL
Legionellen - ein komplexes Bakterium
Eine Lungenentzündung infolge der Exposition gegenüber Legionellen - obwohl sie in Europa selten ist und nur 1 von 100.000 Menschen betrifft - hat eine Sterblichkeitsrate von mehr als 10%. Das pathogene Bakterium Legionella pneumophila enthält mehr als 300 Toxine, mit denen es den Menschen infiziert. Sobald die Aerosole mit den Bakterien eingeatmet sind, gelangt Legionella in die Lunge, wo es beginnt, menschliche Zellen zu infizieren und eine Lungenentzündung zu verursachen.
Legionellentoxine zielen insbesondere auf die angeborenen Immunpfade ab, die das Überleben der Bakterien in menschlichen Zellen erleichtern und die Replikation der Bakterien ermöglichen. Aufgrund der großen Anzahl von Toxinen ist es schwierig, die Auswirkungen der Deletion eines oder mehrerer dieser Toxine auf die Legionelleninfektionskapazitäten zu erkennen. Erschwert wird dies noch dadurch, dass innerhalb der Bakterien mehrere Toxine mit ähnlichen Funktionen vorhanden sind. Dies macht es schwierig, Legionellen mit bestimmten Medikamenten zu bekämpfen.
Fokus auf das SidJ-Toxin
Forscher des EMBL Grenoble und der Goethe-Universität Frankfurt haben das Gift SidJ nun eingehend untersucht. Es ist ein wichtiges toxisches Protein von Legionellen, das in das menschliche Zytoplasma injiziert wird und die erfolgreiche Infektion und Replikation der Bakterien ermöglicht. Im Gegensatz zu den anderen Toxinen in Legionellen führt allein die Deletion von SidJ zu einem erheblichen Wachstumsfehler der Bakterien in menschlichen Zellen. Dies macht SidJ zu einem der wichtigsten Giftstoffe von Legionellen und zu einem attraktiven Ziel, um die Legionelleninfektion einzudämmen.
Während SidJ bereits seit mehr als einem Jahrzehnt auf diesem Gebiet untersucht wird, blieb die genaue Funktion bis heute unbekannt. "SidJ hat keine Sequenzähnlichkeit mit einem der Proteine mit bekannter Funktion. Wir mussten auf biochemische Standardmethoden und Massenspektrometrie zurückgreifen, um ihre Funktion zu bestimmen", erklärt Bhogaraju. "Während sich die Entwicklung des Mechanismus als Herausforderung erwies, war er auch sehr aufregend!"
Insbesondere die fehlende detaillierte molekulare Untersuchung des Toxins behinderte die Entwicklung von Medikamenten, die gegen SidJ wirken können. Die Arbeit multidisziplinärer Wissenschaftler aus den Gruppen Bhogaraju und Dikic beschreibt nun detailliert die molekulare Funktion dieses Proteins, verdeutlicht seine Bedeutung für die Legionelleninfektion und liefert die Identität der menschlichen Proteine, die von SidJ angegriffen werden.
Toxin bei der Arbeit
Die Gruppe zeigte, dass SidJ über eine Proteinglutamylierungsaktivität verfügt: Es bindet die Aminosäure Glutamat an ein Zielprotein als post-translationale Modifikation. "Diese Art von Aktivität ist eine Premiere für bakterielle Proteine", sagt Ivan Dikic, Direktor des Instituts für Biochemie II der Goethe-Universität. SidJ-Glutamylate sind viele menschliche Proteine, die an der Bekämpfung von mikrobiellen Infektionen und angeborener Immunität beteiligt sind. Dazu interagiert SidJ mit dem humanen Protein Calmodulin - einem hochkonservierten, multifunktionalen, zwischenzeitlich kalkbindenden Botenprotein. "Legionellen haben sich geschickt entwickelt, um Calmodulin zu verwenden, um die Aktivität von SidJ auszulösen und so die Aktivierung von SidJ zu verhindern, bevor die Infektion im menschlichen Körper stattfindet", sagt Dikic.
Die kryogene elektronenmikroskopische Struktur von SidJ, die mit menschlichem Calmodulin interagiert, zeigte auch, dass das Toxin eine Kinase-Domänenfalte aufweist. "Dies ist ein ebenso interessanter wie wichtiger Fund, da die Kinase-Falte medikamentös behandelbar ist", sagt Michael Adams, Doktorand in der Bhogaraju-Gruppe.
Beginn eines langen Weges zum therapeutischen Einsatz
Das Ergebnis der Studie wird in Zukunft viele Studien vorbereiten und den Mechanismus der SidJ-vermittelten Glutamylation weiter analysieren. Da die Forscher herausgefunden haben, dass SidJ eine Kinase-Falte hat, wird diese Entdeckung die Suche nach einem Wirkstoffmolekül mit potenziellen therapeutischen Wirkungen einleiten.
"Während unsere Arbeit keine direkte pharmazeutische Anwendung hat, werden unsere Ergebnisse über die strukturellen und funktionellen Eigenschaften eines der wichtigsten Toxine von Legionella zu zukünftigen Studien führen, die darauf abzielen, dieses Protein für therapeutische Zwecke einzusetzen", sagt Sagar Bhogaraju.
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