Erste vollständige, lückenlose Sequenz eines menschlichen Genoms erstellt
"Der vollständige Bauplan wird die Art und Weise, wie wir über menschliche Genomvariationen, Krankheiten und Evolution denken, revolutionieren"
Wissenschaftler haben die erste vollständige, lückenlose Sequenz eines menschlichen Genoms veröffentlicht, zwei Jahrzehnte nachdem das Humangenomprojekt den ersten Entwurf einer menschlichen Genomsequenz erstellt hatte. Den Forschern zufolge ist eine vollständige, lückenlose Sequenz der rund 3 Milliarden Basen (oder "Buchstaben") in unserer DNA von entscheidender Bedeutung für das Verständnis des gesamten Spektrums menschlicher Genomvariationen und für das Verständnis der genetischen Beiträge zu bestimmten Krankheiten. Die Arbeit wurde vom Telomere to Telomere (T2T)-Konsortium durchgeführt, an dem Forscher des National Human Genome Research Institute (NHGRI), das zu den National Institutes of Health gehört, der University of California, Santa Cruz, und der University of Washington, Seattle, beteiligt waren. Das NHGRI war der Hauptgeldgeber für die Studie.
Wissenschaftler haben die erste vollständige, lückenlose Sequenz eines menschlichen Genoms veröffentlicht, zwei Jahrzehnte nachdem das Humangenomprojekt den ersten Entwurf einer menschlichen Genomsequenz erstellt hatte.
Ernesto del Aguila III, NHGRI
Die Analyse der vollständigen Genomsequenz wird unser Wissen über Chromosomen erheblich erweitern, einschließlich genauerer Karten für fünf Chromosomenarme, was neue Forschungsrichtungen eröffnet. Dies hilft bei der Beantwortung grundlegender biologischer Fragen darüber, wie sich Chromosomen richtig trennen und teilen. Das T2T-Konsortium nutzte die nun vollständige Genomsequenz als Referenz, um mehr als 2 Millionen zusätzliche Varianten im menschlichen Genom zu entdecken. Diese Studien liefern genauere Informationen über die genomischen Varianten in 622 medizinisch relevanten Genen.
"Die Erstellung einer wirklich vollständigen menschlichen Genomsequenz stellt eine unglaubliche wissenschaftliche Leistung dar, da sie den ersten umfassenden Überblick über unseren DNA-Bauplan bietet", sagte Eric Green, M.D., Ph.D., Direktor des NHGRI. "Diese grundlegenden Informationen werden die zahlreichen laufenden Bemühungen um ein besseres Verständnis aller funktionellen Nuancen des menschlichen Genoms unterstützen, was wiederum die genetische Erforschung menschlicher Krankheiten erleichtern wird."
Die nun vollständige Sequenz des menschlichen Genoms wird besonders wertvoll für Studien sein, die darauf abzielen, einen umfassenden Überblick über die menschliche Genomvariation zu gewinnen, d. h. darüber, wie sich die DNA der Menschen unterscheidet. Solche Erkenntnisse sind wichtig, um die genetischen Beiträge zu bestimmten Krankheiten zu verstehen und um die Genomsequenz in Zukunft routinemäßig in der klinischen Versorgung einzusetzen. Viele Forschungsgruppen haben bereits damit begonnen, eine Vorabversion der vollständigen menschlichen Genomsequenz für ihre Forschung zu nutzen.
Die vollständige Sequenzierung baut auf der Arbeit des Humangenomprojekts auf, bei dem etwa 92 % des Genoms kartiert wurden, sowie auf den seither durchgeführten Forschungsarbeiten. Tausende von Forschern haben bessere Laborinstrumente, Berechnungsmethoden und strategische Ansätze zur Entschlüsselung der komplexen Sequenz entwickelt. Sechs Artikel, die die vollständige Sequenz umfassen, sind in Science erschienen, zusammen mit Begleitartikeln in mehreren anderen Zeitschriften.
Die letzten 8 % umfassen zahlreiche Gene und sich wiederholende DNA und sind von der Größe her mit einem ganzen Chromosom vergleichbar. Die Forscher erstellten die vollständige Genomsequenz mithilfe einer speziellen Zelllinie, die zwei identische Kopien jedes Chromosoms besitzt, im Gegensatz zu den meisten menschlichen Zellen, die zwei leicht unterschiedliche Kopien tragen. Die Forscher stellten fest, dass die meisten der neu hinzugefügten DNA-Sequenzen in der Nähe der sich wiederholenden Telomere (lange, hintere Enden jedes Chromosoms) und Zentromere (dichte mittlere Abschnitte jedes Chromosoms) lagen.
"Seit wir den ersten Entwurf der menschlichen Genomsequenz hatten, war die Bestimmung der genauen Sequenz komplexer genomischer Regionen eine Herausforderung", sagte Evan Eichler, Ph.D., Forscher an der University of Washington School of Medicine und Ko-Vorsitzender des T2T-Konsortiums. "Ich bin begeistert, dass wir diese Aufgabe bewältigt haben. Der vollständige Bauplan wird die Art und Weise, wie wir über menschliche Genomvariation, Krankheit und Evolution denken, revolutionieren."
Die Kosten für die Sequenzierung eines menschlichen Genoms mit Hilfe von "Short-read"-Technologien, die mehrere hundert Basen der DNA-Sequenz auf einmal liefern, betragen nur einige hundert Dollar und sind seit dem Ende des Humangenomprojekts erheblich gesunken. Die Verwendung dieser Short-Read-Methoden allein lässt jedoch immer noch einige Lücken in den zusammengesetzten Genomsequenzen. Der massive Rückgang der Kosten für die DNA-Sequenzierung geht Hand in Hand mit verstärkten Investitionen in neue DNA-Sequenzierungstechnologien, die längere DNA-Sequenzen erzeugen, ohne die Genauigkeit zu beeinträchtigen.
In den letzten zehn Jahren wurden zwei neue DNA-Sequenzierungstechnologien entwickelt, die wesentlich längere Sequenzabschnitte erzeugen. Die Oxford Nanopore DNA-Sequenzierungsmethode kann bis zu 1 Million DNA-Buchstaben in einem einzigen Lesevorgang mit bescheidener Genauigkeit lesen, während die PacBio HiFi DNA-Sequenzierungsmethode etwa 20.000 Buchstaben mit nahezu perfekter Genauigkeit lesen kann. Die Forscher des T2T-Konsortiums verwendeten beide DNA-Sequenzierungsmethoden, um die vollständige menschliche Genomsequenz zu erstellen.
"Durch den Einsatz von Long-Read-Methoden haben wir einen Durchbruch in unserem Verständnis der schwierigsten, wiederholungsreichen Teile des menschlichen Genoms erzielt", sagt Karen Miga, Ph.D., eine Ko-Vorsitzende des T2T-Konsortiums, deren Forschungsgruppe an der University of California, Santa Cruz, vom NHGRI finanziert wird. "Die vollständige Sequenz des menschlichen Genoms hat bereits neue Einblicke in die Genombiologie ermöglicht, und ich freue mich auf das nächste Jahrzehnt der Entdeckungen über diese neu entdeckten Regionen."
Nach Ansicht des Ko-Vorsitzenden des Konsortiums, Dr. Adam Phillippy, dessen Forschungsgruppe am NHGRI den Abschluss der Arbeiten leitete, dürfte die Sequenzierung des gesamten menschlichen Genoms in den kommenden Jahren kostengünstiger und unkomplizierter werden.
"Wenn in Zukunft das Genom eines Menschen sequenziert wird, können wir alle Varianten in seiner DNA identifizieren und diese Informationen nutzen, um seine Gesundheitsversorgung besser zu steuern", so Phillippy. "Der Abschluss der Sequenzierung des menschlichen Genoms war wie das Aufsetzen einer neuen Brille. Jetzt, da wir alles klar sehen können, sind wir einen Schritt näher dran zu verstehen, was das alles bedeutet.
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