Die Entdeckung molekularer Signaturen unreifer Neuronen im menschlichen Gehirn liefert neue Erkenntnisse über die Plastizität des Gehirns
Analyse zeigt auch starken Rückgang dieser Neuronen im Gehirn von Menschen mit Alzheimer-Krankheit
Ein Team unter der Leitung von Forschern der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania hat mit Hilfe fortschrittlicher Techniken gezeigt, dass in einer wichtigen Gedächtnisregion des Gehirns, dem Hippocampus, unreife, plastische Neuronen während der gesamten menschlichen Lebensspanne in erheblicher Zahl vorhanden sind. Die in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse sollen eine seit langem andauernde Kontroverse über die Existenz der "adulten Neurogenese" - der Produktion neuer unreifer Neuronen im reifen menschlichen Gehirn - beenden. Die Entdeckung ebnet auch den Weg für eine eingehendere Untersuchung der adulten Neurogenese und ihrer Rolle bei Gedächtnis, Stimmung, Verhalten und Gehirnstörungen.
Zwei Beispiele für neugeborene unreife Dentate-Granula-Neuronen in den chirurgischen Proben des adulten menschlichen Hippocampus in Kultur, markiert mit überlappenden Markersignalen von unreifen Neuronen (rot), Dentate-Granula-Neuronen (grün), Zellkernen (blau) und neugeborenen Zellen, die mit synthetischen Nukleosidanaloga markiert sind (weiß).
Penn Medicine
"Viele Säugetiere bilden im Laufe ihres Lebens neue Neuronen in ihrem Gehirn, die eine entscheidende Rolle für die Plastizität des Gehirns spielen, d. h. für seine Fähigkeit, sich im Laufe der Zeit zu verändern und anzupassen. Diese Fähigkeit, sich selbst zu reparieren, ist besonders wichtig, wenn das Gehirn geschädigt ist, wie es bei einem Schlaganfall oder einer Hirnverletzung der Fall ist", so der Erstautor Hongjun Song, PhD, Perelman-Professor für Neurowissenschaften an der Penn. "Diese Plastizität ist auch wichtig für das Verständnis von Krankheiten wie Alzheimer, die unter anderem das Gedächtnis der Patienten beeinträchtigen."
Die Existenz der adulten Neurogenese beim Menschen ist seit Jahrzehnten umstritten. Fast ein Jahrhundert lang gingen die Neurowissenschaftler davon aus, dass nach der Reifung des Säugetiergehirns keine neuen Neuronen mehr produziert werden - die vorhandenen müssen bis ins Erwachsenenalter erhalten bleiben. Schließlich erbrachten Studien den Beweis, dass im erwachsenen Gehirn von Mäusen, Menschen und anderen Säugetieren neue, unreife Neuronen gebildet werden, insbesondere in der Geruchsregion und im Hippocampus. Unreife Neuronen im Hippocampus waren und sind von besonderem Interesse, da diese Hirnregion eine wichtige Rolle beim Lernen, beim Gedächtnis und bei der Stimmungsregulierung spielt und in den Gehirnen von Menschen mit Alzheimer-Krankheit reduziert ist.
In den letzten Jahren haben andere Studien jedoch keine Hinweise auf eine signifikante adulte Neurogenese im menschlichen Hippocampus gefunden. Für Neurowissenschaftler war es bisher schwierig, die Debatte zu klären, da es keine einfache, empfindliche und spezifische Methode zur Identifizierung neu gebildeter, unreifer Neuronen in Proben von erwachsenem menschlichem Hirngewebe gab.
Song, Ming und ihr Team haben diese Herausforderung mit Hilfe von zwei leistungsstarken und relativ neuen Instrumenten gemeistert. Das erste ist die Einzelkern-RNA-Sequenzierung, die im Wesentlichen alle Genaktivitäten in jeder einzelnen Zelle aufzeichnet. Das zweite ist das maschinelle Lernen, eine Art künstliche Intelligenz, die die Forscher in diesem Fall nutzten, um enorme Genaktivitätsdatensätze - für Mäuse und Menschen - zu sichten und die subtilen Unterschiede zwischen reifen und unreifen Hippocampus-Neuronen zu erkennen.
Mithilfe dieser Methoden bestätigten die Forscher das Vorhandensein unreifer Hippocampus-Neuronen, vor allem eines Typs, der Körnerzellen genannt wird, in einem breiten Spektrum menschlicher Gehirnproben vom Säuglingsalter bis zum Alter von 92 Jahren. Die unreifen Körnerzellen machten in der Regel mindestens ein paar Prozent der Körnerzellenpopulation aus, selbst in älteren Gehirnen. In anderen Hirnregionen erwachsener Menschen fanden die Forscher keine signifikante Anzahl unreifer Neuronen.
Die Analyse deckte ein breites Muster der Genaktivität auf, das für unreife Körnerzellen charakteristisch ist, und zeigte, wie sich dieses Muster während des normalen Alterns verschiebt, wie es sich bei Menschen und Mäusen unterscheidet und wie es sich bei der Alzheimer-Krankheit verändert. In Übereinstimmung mit früheren Studien fanden die Forscher heraus, dass der Anteil der unreifen Körnerzellen an allen Körnerzellen in Alzheimer-Gehirnen stark reduziert war - um mehr als die Hälfte im Vergleich zu altersgleichen Gehirnen von Nicht-Alzheimerkranken.
Als weiteren Hinweis auf die Leistungsfähigkeit dieser Art von Analyse zur Erforschung der Krankheitsursachen untersuchten die Forscher die Expression bekannter Risikogene für Hirnstörungen wie Alzheimer und Autismus-Spektrum-Störungen über die gesamte Lebensspanne hinweg in unreifen Körnerzellen. Sie fanden heraus, dass mehrere dieser Risikogene in unreifen Körnerzellen bereits in dem Alter exprimiert werden, in dem die damit verbundene Störung vermutlich auftritt.
Im Rahmen der Studie wurden auch die Vorläuferzellen des Hippocampus identifiziert, die sich von neuralen Stammzellen ableiten und wiederum neue Körnerzellen hervorbringen. Diese Experimente zeigten, dass die Vorläuferzellen relativ selten sind, aber als ständige Quelle neuer Körnerzellen dienen, die sehr langsam reifen, über Zeitspannen von einem Jahr oder mehr.
"Wir hoffen, dass diese Art von Forschung in Zukunft dazu beitragen kann, die Ursachen von Gehirnerkrankungen wie psychiatrischen Störungen und Alzheimer besser zu verstehen, was wiederum die Möglichkeiten zur Behandlung dieser Krankheiten verbessern kann", so der Erstautor Guo-li Ming, MD, PhD, ein Perelman-Professor für Neurowissenschaften.
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