Coronavirus: Identifizierung neuer Proteine, die die Infektion regulieren
Durch die Untersuchung des Genoms verschiedener Zellmodelle hat ein Team aus Montpellier mehrere hundert menschliche Gene identifiziert, die die Replikation von SARS-CoV-2 beeinflussen. Einige von ihnen modulieren auch die Vermehrungsfähigkeit von saisonalen Coronaviren oder MERS-CoV, dem Coronavirus, das 2012 in Saudi-Arabien aufgetaucht war. Weitere Studien mit im Labor rekonstruierten Schleimhäuten der Atemwege sollen nun zeigen, welche dieser Schleimhäute als relevante Ziele für die Bekämpfung dieser Infektionen in Frage kommen.
Symbolisches Bild
unsplash
Seit dem Auftreten von SARS-CoV-2 wurden weltweit zahlreiche Studien durchgeführt, um die menschlichen Proteine zu identifizieren, die es dem Virus ermöglichen, sich in unseren Atemwegszellen zu replizieren, und die, die es daran hindern. Viele dieser zellulären Faktoren wurden durch die Verwendung der berühmten molekularen Schere CRISPR identifiziert, die es ermöglicht, jedes Gen in einem Genom einzeln an- oder abzuschalten und so die Rolle jedes einzelnen Gens bei der viralen Replikation zu untersuchen. Bisher haben die meisten dieser Studien jedoch keine Zellmodelle verwendet, die aus physiologischer Sicht sehr relevant sind. Am Forschungsinstitut für Infektiologie in Montpellier hat das Team von Caroline Goujon als erstes diese Arbeit mit einer Zelllinie aus der Lunge durchgeführt, die Calu-3 genannt wird und deren Verhalten ziemlich genau das der Zellen des menschlichen respiratorischen Epithels nachahmt. Darüber hinaus verglich das Team diese Ergebnisse mit denen anderer Linien.
In Zusammenarbeit mit dem von John Doench geleiteten Labor am Broad Institute (USA) stellte das Team aus Montpellier alle in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlichten Studien zusammen, in denen Gene, die an der Regulation der SARS-CoV-2-Replikation beteiligt sind, mithilfe eines CRISPR-Siebs identifiziert wurden. Die Rolle aller so gefundenen Gene wurde dann von dem Team in verschiedenen Zelllinien menschlichen Ursprungs getestet. Dabei wurde zunächst festgestellt, dass die Gene, die mit der viralen Replikation interagieren, je nach Art der verwendeten Zelllinie nicht immer die gleichen sind. Antoine Rebendenne, Erstautor dieser kollaborativen Studie, erklärt: "Unsere Beobachtungen legen nahe, dass SARS-CoV-2 in der Lage ist, verschiedene biologische Wege zur Vermehrung zu nutzen. Um die Vollständigkeit der möglichen Interaktionen zwischen dem Virus und unserem Genom zu kennen, ist es daher wichtig, entweder mit vielen verschiedenen Zelltypen zu arbeiten oder mit Modellen, die aus physiologischer Sicht möglichst relevant sind, d.h. die den im Körper wiedergefundenen Zellen nahe kommen."
Gemeinsame Schlüsselproteine für die Replikation der verschiedenen pathogenen Coronaviren
Die aus der Zelllinie Calu-3 gewonnenen Daten unterstreichen die Rolle mehrerer Schlüsselgene. So erschienen bestimmte Proteine aus der Adaptin-Familie, die dafür bekannt sind, die Adressierung anderer Proteine in der Zelle, insbesondere zur Plasmamembran, zu regeln, als entscheidend für den Eintritt des Virus in die Zellen. Im Gegensatz dazu zeigen bestimmte Proteine aus der Familie der Muzine besonders starke antivirale Eigenschaften gegen SARS-CoV-2: Sie werden auf der Oberfläche von Epithelzellen exprimiert und wirken wie Fallen, die das Virus einfangen. "Die meisten der Gene, die wir identifiziert haben, kodieren für Proteine, die am Eintritt des Virus in die Zelle beteiligt sind. Aber wir haben auch Gene mit einer späteren Rolle nachgewiesen: Das ist zum Beispiel bei ATP8B1 der Fall, das für ein Protein kodiert, das die Zusammensetzung der Membran aus Lipiden reguliert" , erklärt Antoine Rebendenne.
In Zusammenarbeit mit dem Pasteur-Institut in Lille konnten Caroline Goujon und ihr Team zeigen, dass Adaptin und ATP8B1 an der Replikation anderer Coronaviren beteiligt sind, wie z. B. der saisonalen Coronaviren (HCoV-NL63 und -229E) oder des hoch pathogenen MERS-CoV. "Wir wollen unsere Studie nun wieder auf die mehreren hundert Gene konzentrieren, die in dieser Arbeit identifiziert wurden, und ihre jeweilige Fähigkeit bewerten, die virale Replikation in noch relevanteren Modellen zu beeinflussen, wie z. B. respiratorische Epithelien, die an der Schnittstelle zwischen einem flüssigen Kulturmedium und der Außenluft gezüchtet wurden, die aus Patientenbiopsien von der Arbeitsgruppe von Professor Arnaud Bourdin am Universitätsklinikum Montpellier gewonnen wurden. Wir wollen auch die Mechanismen genauer analysieren, auf denen die proviralen oder antiviralen Eigenschaften von Adaptinen, Muzinen oder ATP8B1 beruhen." Diese Arbeit wird es ermöglichen, neue therapeutische Ansätze gegen SARS-CoV-2 und vielleicht auch gegen MERS-CoV oder zukünftige aufkommende Coronaviren zu identifizieren.
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