Forscher sequenzieren das Y-Chromosom zum ersten Mal vollständig

30.08.2023 - USA

Forscher haben die letzten Teile des Puzzles für die Kartierung eines vollständigen Y-Chromosoms beim Menschen ausgefüllt.

N. Hanacek/NIST

Das Y-Chromosom, das einst die letzte Grenze des menschlichen Genoms darstellte, wurde nun vollständig entschlüsselt.

Unter der Leitung des National Human Genome Research Institute (NHGRI) hat ein Team von Forschern des National Institute of Standards and Technology (NIST) und vieler anderer Organisationen fortschrittliche Sequenzierungstechnologien eingesetzt, um die vollständige DNA-Sequenz des Y-Chromosoms auszulesen - eine Region des Genoms, die typischerweise die männliche Fortpflanzungsentwicklung steuert. Die Ergebnisse einer in Nature veröffentlichten Studie zeigen, dass dieser Fortschritt die Genauigkeit der DNA-Sequenzierung für das Chromosom verbessert, was dazu beitragen könnte, bestimmte genetische Störungen zu identifizieren und möglicherweise die genetischen Wurzeln anderer Erkrankungen aufzudecken.

Die DNA-Sequenzierung ist nicht so einfach wie das Ablesen des genetischen Materials vom Anfang bis zum Ende eines Genoms. Die DNA wird zerhackt, wenn sie aus den Zellen entnommen wird, und selbst die besten Sequenziergeräte können nur relativ kleine DNA-Stücke auf einmal verarbeiten. Daher sind Forscher und Kliniker auf eine spezielle Software angewiesen, um die Fragmente des sequenzierten Codes wie ein Puzzle in der richtigen Reihenfolge zusammenzusetzen.

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Ein Referenzgenom ist ein separates, bereits zusammengesetztes Genom, das als Leitfaden dient, ähnlich wie die Bilder auf der Vorderseite von Puzzleschachteln. Und da 99,9 % des genetischen Codes unserer Spezies gemeinsam sind, würde jedes menschliche Genom genau einem Referenzgenom entsprechen.

Letztes Jahr hat ein Team des T2T-Konsortiums (Telomere-to-Telomere), dem Experten aus Dutzenden von Organisationen wie dem NIST angehören, das zu diesem Zeitpunkt vollständigste Referenzgenom erstellt, indem es neue Sequenzierungstechnologien einsetzte, um zuvor unentzifferbare Bereiche des Genoms zu entschlüsseln. Die bei dieser Arbeit verwendeten Zellen enthielten jedoch nicht das rätselhafteste von allen, das Y-Chromosom.

"Chromosomen enthalten alle Abschnitte mit sich stark wiederholender DNA, aber weit mehr als die Hälfte des Y-Chromosoms ist so", sagte Studienmitautor Justin Zook, der das GIAB-Konsortium (Genome in a Bottle) des NIST leitet. "Wenn man den Vergleich mit einem Puzzle heranzieht, sieht ein großer Teil des Y-Chromosoms so aus wie die Hintergründe, wo alle Teile sehr ähnlich aussehen."

Mit diesem neuen Vorhaben begann T2T nicht bei Null, da das GIAB den Ball bereits ins Rollen gebracht hatte.

Die Aufgabe des GIAB besteht darin, Testmaterialien oder Benchmarks herzustellen, die zur Bewertung von Sequenzierungstechnologien oder -methoden verwendet werden können. Bei den Materialien selbst handelt es sich um hochpräzise Ablesungen bestimmter Gene, die als Antwortschlüssel für die Überprüfung der Ergebnisse einer bestimmten Sequenzierungsmethode dienen können.

Das NIST hat mehrere einzelne menschliche Genome rigoros analysiert, um seine Benchmarks zu erstellen. GIAB hat zwar noch keinen spezifischen Benchmark für das Y-Chromosom erstellt, aber das Konsortium hat ein Genom ausgiebig untersucht und vor der neuen Studie die größte Sammlung von Y-Chromosom-Daten zusammengetragen.

Diese Daten dienten als Ausgangspunkt für die Autoren der neuen Studie, die ihre Analyse auf das am besten erforschte Y-Chromosom des GIAB konzentrierten. Sie untersuchten die Probe mit einer Kombination von Spitzentechnologien - nämlich High-Fidelity- und Nanopore-Sequenzierung -, die die DNA-Fragment-Puzzleteile größer und damit leichter zusammensetzbar machen.

Ein Analyse-Tool mit maschinellem Lernen und eine Reihe anderer fortschrittlicher Programme halfen dem Team, die Teile des Chromosoms zu identifizieren und zusammenzusetzen. Mehr als 62 Millionen Buchstaben des genetischen Codes später hatten die Autoren das GIAB-Y-Chromosom von vorne bis hinten durchbuchstabiert.

Die Forscher stellten ihre vollständige Sequenz des Y-Chromosoms mit der Bezeichnung T2T-Y den Teilen des Y-Chromosoms des am häufigsten verwendeten Referenzgenoms gegenüber, die mit Abschnitten fehlenden Codes gespickt sind. Bei der Verwendung beider Sequenzen als Leitfaden für die Sequenzierung einer Gruppe von mehr als 1 200 separaten Genomen stellten sie fest, dass T2T-Y die Ergebnisse drastisch verbesserte.

In Kombination mit dem vorherigen Referenzgenom der Gruppe, T2T-CHM13, stellt T2T-Y das weltweit erste vollständige Genom für die Hälfte der Bevölkerung mit einem Y-Chromosom dar.

Die neueste Ergänzung könnte bei der Identifizierung und Diagnose der wenigen bekannten Erkrankungen, die mit Genen im Y-Chromosom zusammenhängen, von Nutzen sein. Darüber hinaus hat die neue Referenz das Potenzial, neue Gene und ihre Funktion zu erforschen.

"Es gibt sicherlich Aspekte der Fruchtbarkeit und einige genetische Störungen, die mit Genen im Y-Chromosom in Verbindung stehen", so Zook. "Aber weil es bisher so schwer zu analysieren war, wissen wir vielleicht noch gar nicht, wie wichtig das Y-Chromosom ist."

Am NIST haben Zook und seine GIAB-Forscherkollegen einen neuen Benchmark entwickelt, der auf den von T2T zusammengestellten X- und Y-Chromosomen basiert und dazu beitragen soll, die potenziellen Auswirkungen des neuen Referenzmaterials in die Realität umzusetzen.

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