Neue Brennstofflieferroute für Zellen identifiziert

Die Ergebnisse geben Aufschluss über chronische Krankheiten und Alterung

10.01.2019 - USA

Wissenschaftler der Washington University School of Medicine in St. Louis haben einen bisher unbekannten Weg für die Lieferung von zellulärem Treibstoff gefunden, ein Ergebnis, das Aufschluss über den Alterungsprozess und die damit oft verbundenen chronischen Krankheiten geben könnte.

Mit zunehmendem Alter verlieren die Zellen allmählich ihre Fähigkeit, Energie aufzunehmen und zu verarbeiten. Eine Zelle, die ihren Treibstofftank sozusagen nicht füllen kann, kann ihre eigentlichen Funktionen nicht erfüllen. Die Forscher sind daran interessiert, die Energieversorgung alternder Zellen zu verbessern, um die schädlichen Auswirkungen des unvermeidlichen Zeitablaufs abzuwenden.

Ein Schlüsselelement der Treibstofflieferkette jeder Zelle ist ein Molekül namens Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD). Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass der NAD-Spiegel im Gewebe des gesamten Körpers mit zunehmendem Alter sinkt. Die Herstellung von NAD in Einwegzellen beginnt mit einem Vorläufermolekül namens Nicotinamidmononukleotid (NMN), das natürlich in Lebensmitteln wie Edamame, Brokkoli, Kohl, Gurke und Avocado vorkommt. Aber wie NMN in Zellen gelangt, um zu NAD verarbeitet zu werden, ist schon lange ein Rätsel.

In einer neuen Studie haben Wissenschaftler unter der Leitung von Shin-ichiro Imai, MD, PhD, Professor für Entwicklungsbiologie, ein Protein identifiziert, das für den direkten Transport von NMN in Zellen verantwortlich ist, wo es für die Herstellung von Zellkraftstoffen verwendet werden kann. Dieses Protein bringt NMN nicht nur in die Zellen, sondern auch schnell.

Imai und sein Team vermuteten lange Zeit, dass es einen direkten Weg für NMN in die Zellen gab, nur weil sie die Geschwindigkeit gemessen hatten, mit der NMN die Reise aus dem Darm in den Blutkreislauf und dann in die Gewebe des ganzen Körpers machte. Bei Mäusen geschieht diese Reise innerhalb weniger Minuten. Die Forscher waren der Meinung, dass es keine Zeit für komplexe biochemische Reaktionen gab, die NMN in eine andere Form umwandeln könnten, die von den Zellen aufgenommen werden könnte.

"Um eine so schnelle Aufnahme von NMN in das Gewebe zu erreichen, haben wir spekuliert, dass es einen speziellen NMN-Transporter geben muss, der NMN direkt in die Zellen transportiert, obwohl noch nie jemand so etwas gesehen hat", sagte Imai.

Die Forscher, angeführt von der Erstautorin Alessia Grozio, PhD, einer Mitarbeiterin der Entwicklungsbiologie, führten mehrere Experimente an Zellen und Mäusen durch, identifizierten und verifizierten, dass ein Protein namens Slc12a8 tatsächlich der mysteriöse Transporter ist. Die Forscher zeigten auch, dass Slc12a8 die Anwesenheit von Natriumionen erfordert, um NMN in Zellen zu transportieren.

Die Wissenschaftler zeigten außerdem faszinierend, dass Zellen die Expression des Gens Slc12a8 aktivieren, wenn die NAD-Spiegel sinken. Als Grozio bewusst den NAD-Spiegel in den Zellen senkte und NMN dann zum Ausgleich gab, überschritt das resultierende NAD, das in der Zelle hergestellt wurde, die Menge, die sie erwartet hatte zu sehen. Dies deutete darauf hin, dass Zellen nicht nur den Verlust von NAD passiv akzeptieren, sondern auch daran arbeiten, ihre Kraftstoffversorgung aufrechtzuerhalten, indem sie die Mengen des NMN-Transporter erhöhen und damit ihre Kapazität erhöhen, die für die Herstellung von NAD erforderlichen Rohstoffe in die Zelle zu bringen. So können alternde Zellen eine erschöpfte Kraftstoffversorgung bis zu einem gewissen Grad kompensieren. Wenn NAD in der Zelle fällt, produzieren die Zellen mehr NMN-Transporter und erhöhen damit die Menge an NMN, die sie mit ins Innere bringen können.

Imai und Grozio wiesen auf die Bedeutung der Interaktion von NMN und seinem Transporter hin. Es kann beispielsweise nicht ausreichen, NMN anzugeben, wenn der Transporter nicht gut funktioniert. Sie sehen eine Rolle sowohl für die Ergänzung von NMN als auch für die Verbesserung der Funktion von Slc12a8 - dem NMN-Transporter - in Therapien, die helfen könnten, das Energieniveau der Zellen mit dem Alter aufrechtzuerhalten.

Tatsächlich haben frühere Arbeiten in Imais Labor gezeigt, dass die Verabreichung von NMN an ältere Mäuse positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel im ganzen Körper hat, einschließlich positiver Effekte auf den Skelettmuskel, die Leberfunktion, die Knochendichte, die Augenfunktion, die Insulinempfindlichkeit, die Immunfunktion, das Körpergewicht und die Aktivitätsniveaus. Sie fanden auch heraus, dass die Vorteile der Ergänzung von NMN nur bei älteren Mäusen zu sehen waren. Junge, gesunde Mäuse haben wahrscheinlich keine Probleme damit, genügend NAD herzustellen.

"Was in einer zukünftigen Strategie wichtig sein kann, ist die Kombination aus NMN und der Stimulierung des Transports von NMN in Zellen", sagte Imai. "Mit dem Altern sehen wir einen Engpass in der NAD-Produktion. Der Körper verliert mit der Zeit seine Fähigkeit, NAD herzustellen. Gleichzeitig scheint es zu beginnen, mehr NAD zu verbrennen, wahrscheinlich aufgrund einer chronischen Entzündung. Wenn wir NMN geben und den Transport in die Zellen unterstützen können, kann das ein Weg sein, den Engpass zu umgehen."

Vor diesem Hintergrund hat das Labor von Imai bereits kleine Moleküle identifiziert, die die Funktion des NMN-Transporter verbessern. In Zusammenarbeit mit dem Office of Technology Management der Washington University wurde diese Technologie an ein japanisches Unternehmen namens Teijin Limited lizenziert, das an neuen Therapien für die Behandlung chronischer Erkrankungen des Alterns arbeitet. An der School of Medicine läuft auch eine klinische Studie, die die Auswirkungen von NMN auf ältere Erwachsene untersucht.

Originalveröffentlichung

Alessia Grozio, Kathryn F. Mills, Jun Yoshino, Santina Bruzzone, Giovanna Sociali, Kyohei Tokizane, Hanyue Cecilia Lei, Richard Cunningham, Yo Sasaki, Marie E. Migaud & Shin-ichiro Imai; "Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter"; Nature Metabolism; 2019

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