Erstmals molekularer Blick in atriale Herzmuskelzellen

Neuartige Signalprozesse und auch Krankheitsursachen können so grundlegend erklärt werden

10.11.2016 - Deutschland

Rund zwei Drittel aller Herzrhythmusstörungen insbesondere bei älteren Menschen haben ihren Ursprung im Herzvorhof. Hier sind die „atrialen“ Herzmuskelzellen des Vorhofs entscheidend für die Füllung der Herzkammern. Doch bisher wurden diese Herzmuskelzellen kaum gezielt mit modernsten zellbiologischen Methoden untersucht. Sören Brandenburg und Prof. Dr. Stephan Lehnart, beide Klinik für Kardiologie und Pneumologie der Universitätsmedizin Göttingen (UMG), ist es nun weltweit erstmals gelungen, die molekularen Zellstrukturen sogenannter atrialer Kardiomyozyten sichtbar zu machen.

Nach neuen Erkenntnissen werden atriale Herzmuskelzellen von spezialisierten und elektrisch erregbaren Membranschläuchen, dem sog. Tubulus-Netzwerk, durchzogen. Das schlauchartige Membransystem durchzieht die atrialen Zellen auf ungewöhnliche Weise. Bislang war unklar, wie elektrische Signale die Kontraktion der atrialen Herzmuskelzelle auslösen und wie die Kontraktion abläuft. „Wir konnten nun zeigen, wie das elektrische Aktionspotential durch die Tubulus-Strukturen bis tief in die Zelle hineingelangt und wo die Zelle im Inneren genau durch die Freisetzung von Ca²+-Ionen stimuliert wird. Ein besseres Verständnis dieser subzellulären Signalmechanismen ermöglicht auch detaillierte Vorhersagen bei Krankheiten, wenn die Signalprozesse gestört sind. Dies ist z.B. bei Herzrhythmusstörungen der Fall“, sagt Sören Brandenburg, Erstautor der Studie.

Die Göttinger Forscher haben zunächst Herzmuskelzellen von genetisch veränderten Mäusen untersucht und dann ihre molekularen Ergebnisse in menschlichen Herzmuskelzellen bestätigt. Das von ihnen erstmals beschriebene und Vorhofzellen-spezifische tubuläre Membrannetzwerk besteht (im Gegensatz zu Muskelzellen der ventrikulären Herzkammern) hauptsächlich aus längs zur Zellachse ausgerichteten Tubulus-Nanostrukturen. Diese kleinsten Strukturen waren mit Hilfe modernster Mikroskopie-Verfahren, wie Stimulated Emission Depletion (STED) und Elektronentomographie, messbar. Die Göttinger Forscher konnten sichtbar machen, wo diese „axialen“ Membrantubuli mit besonders vielen Calcium-Freisetzungskanälen, sog. Ryanodin-Rezeptoren, assoziiert sind, die das Calcium-Signal und damit direkt die Kontraktion der Zelle maßgeblich beeinflussen.

Prozesse verstehen, um neue Therapieansätze entwickeln zu können

Ein gemeinsam mit den amerikanischen Wissenschaftlern Prof. Jonathan Lederer, Prof. George Williams und Prof. Christopher Ward der University of Maryland in Baltimore entwickeltes Computermodell simuliert erstmals die Calcium-Signale atrialer Zellen. So lässt sich beispielsweise folgende Frage beantworten: Wie wird im Zellinneren ein besonders schnelles lokales Calcium-Signalverhalten durch axiale Tubulus-Strukturen vermittelt? Das Modell soll helfen, diese sehr schnellen Signalprozesse noch besser zu verstehen und in Zukunft neue Therapieansätze entwickeln zu können. Das Göttinger Forscherteam konnte im Mausmodell zeigen, welche Auswirkungen eine pathologische Zunahme der Herzmuskeldicke induziert durch Aortenstenose auf atriale Herzmuskelzellen hat. „Die atrialen Zellen wurden dabei nicht nur deutlich größer, auch die Zahl der axialen Tubulus-Strukturen nahm deutlich zu. Diese strukturellen Veränderungen haben einen wichtigen Einfluss auf Calcium-Signale und können eine wichtige Rolle für die Entwicklung von Herzrhythmusstörungen spielen. Wir haben jetzt die Möglichkeit, diese Signal-Prozesse vorherzusagen und zu überlegen, welche Substanzen oder Therapieverfahren helfen könnten, nachteilige atriale Remodeling-Prozesse zu verhindern“, sagt Prof. Lehnart, Seniorautor der Studie. Die Idee dahinter: Werden entscheidende krankheitsauslösende Veränderungen in atrialen Zellen frühzeitig gehemmt, können Folgeerkrankungen wie Vorhofflimmern und Schlaganfälle möglicherweise verhindert werden.

Originalveröffentlichung

Sören Brandenburg, Tobias Kohl, George S.B. Williams, Konstantin Gusev, Eva Wagner, Eva A. Rog-Zielinska, Elke Hebisch, Miroslav Dura, Michael Didié, Michael Gotthardt, Viacheslav O. Nikolaev, Gerd Hasenfuss, Peter Kohl, Christopher W. Ward, W. Jonathan Lederer and Stephan E. Lehnart; "Axial tu-bule junctions control rapid calcium signaling in atria"; The Journal of Clinical Investigation; 2016

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