Genetische Varianten zeigen neue Angriffspunkte für die Behandlung chronischer Nierenerkrankungen
Wie spezifische Zelltypen zur Entstehung von Krankheiten führen können
Die Niere leistet im Vergleich zu anderen Organen mehr als eine doppelte oder sogar dreifache Aufgabe - sie extrahiert Abfall, gleicht Körperflüssigkeiten aus, bildet Urin, reguliert den Blutdruck und scheidet Hormone aus. Angesichts dieser Komplexität, wenn etwas schief geht, kann es zu einer verheerenden Situation kommen, wenn etwas schief geht. Dies kann eine Reihe von Symptomen verursachen, die als chronische Nierenerkrankung (CKD) bezeichnet werden, zu denen die Ansammlung von Giftstoffen, Müdigkeit und Bluthochdruck gehören.
Durch die Untersuchung, wie genetische Variationen die Expression von Genen in den Filterzellen der Niere antreiben, haben Forscher neue Wege gefunden, um die Entwicklung von CKD zu erklären und könnten ihre Behandlung beeinflussen, so eine Studie von Katalin Susztak, MD, PhD, einer Professorin für Nieren-Elektrolyt und Hypertonie und Genetik an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania.
Anfang des Jahres erstellte Susztak's Labor einen Atlas für die Niere, der eine neuartige molekulare Definition aller Zelltypen in der Niere enthielt. Sie kamen zu dem Schluss, dass jeder einzelne Typ eine einzigartige, nicht redundante Funktion hat und dass eine spezifische Dysfunktion mit spezifischen Symptomen bei Menschen mit CKD verbunden ist. Daraus ging das Team auf den Weg, um zu verstehen, wie sich die Nierenerkrankung auf der Ebene einer einzelnen Zelle entwickelt.
"Diese Studie ist die erste, die sich mit bestimmten Zelltypen beschäftigt und untersucht, wie ihre genetischen Variationen zur Entstehung von Krankheiten führen können", sagte Susztak.
CKD, ein Zustand, bei dem die Nieren nicht in der Lage sind, Abfälle zu beseitigen, betrifft 700 Millionen Menschen weltweit. Die allgemeine Prävalenz von CKD in Amerika liegt bei etwa 14 Prozent der Bevölkerung, so das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Das Team erstellte eine Datenbank, die zeigt, wie die genetische Variation die Expression von Messenger-RNA in Nierenzellen beeinflusst. Durch die Integration von Informationen aus der CKD-bezogenen genomweiten Assoziationsanalyse (GWAS) mit spezifischeren Ansätzen identifizierten die Forscher Gene und Zellen, die mit CKD assoziiert sind. Ein GWAS sammelt eine Reihe von Variationen in der Reihenfolge der DNA-Bausteine für bestimmte Gene in verschiedenen Individuen, um zu sehen, ob eine Variante mit einer Krankheit oder einem Merkmal verbunden ist.
"In der Vergangenheit haben viele GWAS-Bemühungen Sequenzvarianten für CKD identifiziert, aber die biologische Grundlage dieser Varianten war kaum verstanden", sagte Susztak. "Wir müssen mehr mit allen Informationen, die wir in GWAS-Datenbanken haben, machen, um die Gene, Zellen und molekularen Wege zu identifizieren, die für CKD verantwortlich sind."
Das Team fand heraus, dass Kandidatengene, von denen angenommen wurde, dass sie CKD--27 in allen Fällen verursachen, in der proximalen Tubuli der Niere häufiger exprimiert wurden, wie sie durch einzellige RNA-Sequenzierung analysiert wurden. Tubuli sind Teil der Feinfilter der Niere, wo die Nährstoffe aus dem Urin wieder aufgenommen werden. Aus dieser Liste von 27 Genen konzentrierten sie sich zunächst auf ein Gen, das Adapterprotein DAB2 im TGF-β Pfad und fanden heraus, dass es mit vielen anderen Genen verbunden war, die für die richtige Nierenfunktion zentral sind.
Weitere Experimente mit zwei Arten von CKD-Mausmodellen bestätigten, dass die Reduzierung der DAB2-Expression in Tubuli die Mäuse vor CKD schützt. Durch die verminderte Expression des DAB2-Gens induzierte der Zytokin TGF-β-Pathway keine Fibrose in einer fehlgeleiteten Wundheilungsreaktion.
Visualisierung von tubulusspezifischen Kandidatengenen. Die Farbe jedes Links zeigt das Vertrauen in die Beziehung, von grün (0,01) bis rot (1)
Katalin Susztak, MD, PhD, University of Pennsylvania
Die Übertragung dieses Wissens auf die Praxis erfordert noch einige weitere Schritte, sagte Susztak: "Wir fangen gerade erst an herauszufinden, welche Moleküle sich verirrt haben, um Krankheiten zu verursachen, um Medikamente zu entwickeln, die überaktiven Molekülen entgegenwirken, die Schäden an gesundem Gewebe verursachen."
Originalveröffentlichung
Chengxiang Qiu, Shizheng Huang, Jihwan Park, YoSon Park, Yi-An Ko, Matthew J. Seasock, Joshua S. Bryer, Xiang-Xi Xu, Wen-Chao Song, Matthew Palmer, Jon Hill, Paolo Guarnieri, Julie Hawkins, Carine M. Boustany-Kari, Steven S. Pullen, Christopher D. Brown & Katalin Susztak; "Renal compartment–specific genetic variation analyses identify new pathways in chronic kidney disease"; Nature Medicine; 2018
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