Struktur von Fettsäure-Synthase bei Säugetieren erstmals bestimmt

09.09.2008 - Schweiz

Die Fettsäure-Synthase ist eine komplexe molekulare Maschine in der menschlichen Zelle. Sie bietet aussichtsreiche Ansatzpunkte für die Therapie von Krebs und Krankheiten, die durch Übergewicht begünstigt werden. Forschende der ETH Zürich um Professor Nenad Ban haben nun erstmals die atomare Struktur einer Fettsäure-Synthase von Säugetieren bestimmt, wie das Wissenschaftsmagazin Science berichtet.

Die Herstellung von Fettsäuren, die als Energiespeicher, Botenstoffe und Bestandteil der Zellhülle dienen, ist eine zentrale Aufgabe der Zelle und seit Jahrzehnten Gegenstand intensiver Forschung. Bisher wurde dieser Vorgang zumeist anhand der einfachen Systeme von Bakterien untersucht, in denen jeweils ein Enzym für einen Herstellungsschritt verantwortlich ist. Bei Tier und Mensch hingegen wird die Fettsäure-Herstellung in einer molekularen Fabrik, der "Fett-säure-Synthase", ausgeführt, die alle benötigten Enzyme in einem multifunktionalen Protein vereint.

Einem kleinen Team um Professor Nenad Ban, bestehend aus Timm Maier, Marc Leibundgut und Simon Jenni, vom Institut für Molekularbiologie und Biophysik der ETH Zürich ist es nun nach langjährigen Bemühungen gelungen, die Struktur der Fettsäure-Synthase von Säugetieren zu bestimmen, wie das Wissenschaftsmagazin Science berichtet. Diese neuen Forschungsergebnisse basieren auf kristallographischen Messungen an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz des Paul Scherrer Instituts.

Unterstützt wurde das Forschungsprojekt durch den Nationalen Forschungsschwerpunkt zur Strukturbiologie des Schweizerischen Nationalfonds. Die seit 2001 andauernde Forschung an Fettsäure-Synthase-Systemen hatte bereits zur Beschreibung der Architektur dieser Enzyme und zur detaillierten Strukturaufklärung der Pilz-Fettsäure-Synthase geführt. Die neue Veröffentlichung beschreibt nun den grundlegend verschiedenen Aufbau der Fettsäure-Synthase von Säugetieren auf atomarer Ebene.

Das Interesse der Forscher an der Fettsäure-Synthase beruht nicht nur auf ihrer grundlegenden Rolle im Zellstoffwechsel, sondern auch auf ihrer grossen Bedeutung für die Entwicklung neuer Medikamente. Obwohl ein Grossteil der gespeicherten Fettsäuren mit der Nahrung aufgenommen und nicht im Körper hergestellt wird, werden Fettsäure-Synthase-Hemmer zur Gewichtsreduktion eingesetzt. Sie können zur Behandlung von Krankheiten, die durch Übergewicht begünstigt werden, wie z.B. Herz-Kreislauferkrankungen und Diabetes, eingesetzt werden. Da Tumorzellen einen erhöhten Umsatz an Fettsäuren aufweisen, wirken die Hemmstoffe der Fettsäure-Synthase auch krebshemmend und sind vielversprechende Ausgangsverbindungen für neue Medikamente zur Tumortherapie.

Nahe Verwandte der Fettsäure-Synthase von Säugern - die Polyketid-Synthasen - werden biotechnologisch zur Herstellung komplexer Naturstoffe wie z.B. Antibiotika, Krebstherapeutika oder Immunsystem-Hemmer eingesetzt. Die Struktur der Fettsäure-Synthase deckt nun auf, wie verschiedene Formen von Polyketid-Synthasen durch das Einfügen und Austauschen funktioneller Einheiten entstanden sind. Diese Ergebnisse erlauben ein vereinfachtes Design neuer, verbesserter Produktionssysteme für zahlreiche Wirkstoffe. Dazu gehören neuartige Antibiotika, deren Verfügbarkeit von herausragendem Interesse für den Kampf gegen die zunehmende Antibiotika-Resistenz von Krankheitserregern ist.

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