Mit 3D-Zellkulturen gegen Krebsresistenzen
Gezielte Untersuchungen mit der Genschere
Ein internationales Forschungsteam unter der Co-Leitung der Universität Bern und des Niederländischen Krebsforschungszentrums (NKI) hat 3D-Zellkulturen entwickelt, deren Gene sie gezielt verändern können. So kann untersucht werden, welche Bedeutung einzelne Gene für die Entstehung von Resistenzmechanismen bei Brustkrebs haben. Dieses Wissen könnte die Wirksamkeit neuer gezielter Therapien erhöhen.
Beispiel von Brustkrebs-Organoiden. Die grünen Zellen in der Fluoreszenzmikroskopie sind genetisch modifiziert, um deren Bedeutung für die Entstehung von Krebsresistenzen zu untersuchen.
© Universität Bern
Die Resistenz gegen Krebsmedikamente ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit metastasierten Tumorerkrankungen. Für alle Krebsarten gilt: Es gibt keine ideale Therapie, die bei allen Betroffenen gleich wirksam ist. Idealerweise wird gleich zu Beginn die bestmögliche Therapie angewandt, um die grösste Chance auf Heilung zu erzielen und das Risiko der Resistenzentstehung zu minimieren. Ein wichtiges Ziel der modernen Krebsforschung ist daher die Entwicklung von individuellen Therapien für Krebspatienten, die sogenannte Präzisionsmedizin. In enger Zusammenarbeit mit dem Netherlands Cancer Institute (NKI) in Amsterdam und dem Hubrecht Institut in Utrecht hat ein Forschungsteam der Universität Bern nun 3D-Zellkulturen (sogenannte Organoide) entwickelt, um Resistenzmechanismen bei Brustkrebs genauer zu untersuchen und so individuelle Therapien zu finden.
Gezielte Untersuchungen mit der Genschere
Wie kann man herausfinden, welche Therapie am besten geeignet ist für die einzelnen Patienten? «Uns interessiert, ob wir mit Hilfe von sogenannten Organoiden die Mechanismen der Therapieresistenz besser untersuchen und vorhersagen können», sagt Sven Rottenberg von der Vetsuisse-Fakultät der Universität Bern. Hierzu kultivierten die Forschenden die Tumorzellen in einer dreidimensionalen Matrix mit speziellen Wachstumsfaktoren. Mit Hilfe der Genschere CRISPR/Cas9 können Gene in diesen 3D-Zellkulturen gezielt verändert werden, was eine Untersuchung der Bedeutung dieser Gene für die Resistenzentstehung ermöglicht. Diese Methode bietet einen nützlichen Ansatz, um ein Abbild von Tumoren von einzelnen Patienten zu generieren, und für dieses dann die optimale Therapie zu finden. Die Hoffnung ist, mit den Organoidkulturen möglichst schnell die beste Therapie in vitro zu finden.
Mögliche Alternative zu Tierversuchen
Im Gegensatz zu herkömmlichen Zellkulturen haben Organoide deutliche Vorteile, erklärt Sven Rottenberg: «Die Methode eröffnet neue Möglichkeiten, da die 3D-Organoide in der Petrischale viel effizienter wachen und spezielle Merkmale sowie die für Tumore typische Heterogenität der Zellen erhalten bleiben.» Im Gegensatz dazu repräsentieren die wenigen Tumorzellen, die in konventionellen Kulturen gut wachsen, häufig nicht die ursprünglichen Tumorzellen. Mit der neuen Methode könnte in Zukunft auch auf die direkte Transplantation von Tumorfragmenten in Mäuse verzichtet werden. «Dies würde die Anzahl an komplexen Tierversuchen deutlich verringern», ist Rottenberg überzeugt. Er sieht aber auch noch Arbeit vor sich: «In Bezug auf die Therapieantwort sehen wir in unserem Modell, dass nicht alle Organoidkulturen die tatsächliche Therapieantwort in vitro richtig vorhersagen. Bei einigen Tumoren gibt es noch unbekannte Faktoren, welche die Resistenz beeinflussen und die wir mit den jetzigen Organoiden noch nicht ausreichend modellieren können.» Die Forschungsgruppe von Sven Rottenberg arbeitet daran, die bestehenden Zellkulturbedingungen weiter zu optimieren, um das Puzzle der verschiedenen Resistenzmechanismen zusammenzusetzen.
Originalveröffentlichung
Duarte AA, Gogola E, Sachs N, Barazas M, Annunziato S, de Ruiter JR, Velds A, Blatter S, Houthuijzen JM, van de Ven M, Clevers H, Borst P, Jonkers J, Rottenberg S (2017); "BRCA-deficient mouse mammary tumor organoids to study cancer-drug resistance"; Nature Methods; in press.
Sachs N, de Ligt J, Kopper O, Gogola E, Bounova G, Weeber F, Balgobind AV, Wind K, Gracanin A, Begthel H, Korving J, van Boxtel R, Duarte AA, Lelieveld D, van Hoeck A, Ernst RF, Blokzijl F, Nijman IJ, Hoogstraat M, van de Ven M, Egan DA, Zinzalla V, Moll J, Boj SF, Voest EE, Wessels L, van Diest PJ, Rottenberg S, Vries RGJ, Cuppen E, Clevers H; "A living biobank of breast cancer organoids captures disease heterogeneity"; Cell; in press.
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